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Insbesondere führt die Aktivierung von JNK-1, aber nicht von JNK-2 durch toxische FFA zu erhöhten zellulären Spiegeln der proapoptotischen BH3-Proteinmitglieder des Bcl-2-Proteins PUMA und die Stillegung dieses Todesmediators zur Abschwächung der Lipoapoptose [15]. Es ist auch bekannt, dass JNK Bim aktiviert [16], ein weiteres reines BH3-Protein, das zur Lipoapoptose beiträgt [12]. Somit kann ER-Stress direkt an eine Dysregulation von Bcl-2-Proteinen gekoppelt werden, die wiederum den mitochondrialen Weg der Apoptose auslösen. Zusammengenommen legen diese Beobachtungen nahe, dass puma berlin FFA Lipoapoptose sowohl durch Induktion von PUMA als auch von Bim induziert, was wiederum zur Aktivierung des nachgeschalteten Todesmediators Bax führt.

Die Gesamt-RNA wurde aus den Zellen unter Verwendung des Trizol-Reagens (Invitrogen) extrahiert und mit Moloney-Maus-Leukämievirus-Reverse-Transkriptase (Invitrogen) und Random-Primern puma blau (Invitrogen) in komplementäre DNA revers transkribiert. Die Quantifizierung der komplementären DNA-Matrize wurde mit Echtzeit-PCR (LightCycler; Roche Applied Science) unter Verwendung von SYBR-Grün (Molecular Probes) als Fluorophor durchgeführt.

In Übereinstimmung mit unserer vorherigen Beobachtung [15, 27] erhöhte PA die PUMA- und Bim-Zellproteinspiegel (Abbildung 5A). Im Gegensatz dazu waren die zellulären Spiegel anderer Nur-BH3-Proteine   (Noxa, Bik, Bad, Bid), der proapoptotischen Multidomänen-Bcl-2-Proteine   (Bak, Bax) und des antiapoptotischen Proteins Bcl-X L unverändert. In Übereinstimmung mit seinen zytoprotektiven Wirkungen puma blaze verringerte PO (PO 400 uM und PA 400 uM) die Bim- und PUMA-Induktion durch PA. Zusätzlich schwächte PO auch die PUMA-mRNA-Induktion durch PA ab (5B). Die Aktivierung von Bax, einem bekannten Mediator der mitochondrialen Dysfunktion, ist für die Induktion der Hepatozyten-Lipoapoptose nach der PUMA- und Bim-Induktion erforderlich [12, 15].

Zum Beispiel haben frühere Studien die Bedeutung der JNK-1-Aktivierung hervorgehoben, die zur PUMA-Proteininduktion während der Lipoapoptose führt [15]. In diesen Studien wird durch den genetischen Abbau von PUMA die Hepatozytenlipoapoptose abgeschwächt [15]. Die aktuelle Studie erweitert diese Beobachtungen, indem sie zeigt, dass die Hemmung des ER-Stresses mit PO diese JNK-abhängige Dysregulation proapoptotischer Bcl-2-Proteine   abschwächt. Diese zytotoxischen Reaktionen auf gesättigte FFA scheinen auf ER-Stress zurückzuführen zu sein. Ein sich abzeichnendes Bild der Lipoapoptose entwickelt sich mit dem ER-Stress vor der JNK-Aktivierung, puma blue der dann wahrscheinlich zusammen mit anderen Mediatoren wie CHOP zu einer erhöhten PUMA-Transkription und Bim-Aktivierung beiträgt [35].

Diese Nur-BH3-Proteine   lösen dann die Bax-Aktivierung aus und führen zum mitochondrialen Weg des Zelltods (Abbildung 6). Zusammenfassend legen unsere vorliegenden Ergebnisse nahe, dass das Lipokin PO den durch gesättigte FFA induzierten Zelltod in Hepatozyten durch Hemmung der ER-Stress-assoziierten Dysregulation von proapoptotischen Bcl-2-Proteinen abschwächt. Diese Daten verknüpfen die PO-Zytoprotektion mit einer vorteilhaften Wirkung auf die kernapoptotische Maschinerie der Zelle. Angesichts dieser mechanistischen Einsicht ist es verlockend zu spekulieren, dass sich PO und / oder potente PO-Analoga bei menschlicher NAFLD als vorteilhaft erweisen könnten.